2022年终于走到年末，这也许是“健康”最受关注的一年，无论是在科研领域，还是在公众意识中。这也是NMN相关研究成果集中呈现的一年，一方面继2021年之后又有不少临床研究出炉，另一方面NMN相关功效研究不断发表，尤以抵御新冠病毒的研究而成为热点。
今天，「生命知时」奉上NMN研究年终盘点。
早在2020年新冠病毒刚刚流行的时候，就有多项研究揭示：NAD+水平与新冠病毒感染存在密切联系，免疫系统的衰老增加了易感风险，感染后细胞DNA修复又需要大量消耗NAD+。以大卫·辛克莱为代表的研究者由此推论：补充NAD+是应对病毒感染的有效策略。2022年的研究成果证实了这一推论。中科院联合北京大学与清华大学在国际科学期刊Cell Discovery发表研究：NMN可挽救新冠病毒感染后导致的NAD+代谢、免疫反应和细胞死亡相关基因表达失调，抑制细胞死亡，显著改善病毒感染所导致的肺炎。感染新冠病毒后出现肺部过度细胞浸润和溶血，通过NMN治疗后症状得到显著改善[1]。
北京生物研究所团队在著名的科学杂志《Aging Cell》发表研究成果。DNA损伤不仅是衰老的标志物之一，而且在体外和体内都促进了新冠病毒的感染，这也解释了为何老年人更易感染及重症。通过比较老年（60-73岁）和年轻（31-50岁）的临床人体样本，发现新冠病毒受体ACE2和DNA损坏标志物γH2AX和 p-c-Jun 在年龄大的样本里呈现高表达。NMN能有效降低细胞DNA损伤和新冠病毒受体ACE2的表达，从而降低病毒感染和相关症状[2]。
保护心血管健康，一直是NMN研究的热门，2022年发表的研究既有NAD+水平与心血管疾病的综述文章，又有对心肌病、脑卒中、贫血的改善作用。
复旦大学儿童医院和生命科学学院研究团队在JACC（美国心脏病学会杂志）发表研究成果：NMN能有效抑制Echs1缺乏导致的心肌病。Echs1（短链烯酰辅酶A水合酶1）能感知营养和能量的丰度，调节细胞生长和凋亡，Echs1的缺乏会导致心肌病。给Echs1基因缺陷小鼠喂食高NMN食物后发现左心室收缩功能有明显的恢复，并且明显降低了心脏纤维化[3]。上海交通大学和广州暨南大学联合研究发现，较高的NAD+水平可显著降低女性贫血的患病率。NAD+水平是心血管疾病的保护因素，而贫血则是女性心血管不良后果的危险因素。通过对冀东地区727位女性全血NAD+水平测定发现：较高的 NAD +水平与女性贫血患病率降低显著相关，尤其是小细胞性贫血和正细胞性贫血[4]。发表于Genes&Diseases的综述文章，系统性论述了NAD+可通过调节代谢、维持氧化还原稳态和调节免疫反应来对心血管疾病（CVD）发挥补救作用。NAD+可能通过多种途径来延缓衰老，从而有助于干预年龄相关疾病。研究者认为，提升NAD+水平在治疗心血管疾病（包括动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心律失常和心力衰竭）方面有广泛的应用前景[5]。海军医科大学的研究团队在线发表成果，评估静脉注射NMN对缺血性脑卒中的治疗效果。NMN静脉注射后分布于各种组织，具有进入脑内提高NAD+水平的能力，对急性缺血性脑卒中损伤具有安全性和治疗作用[6]。
权威期刊Nature Communication刊登研究成果：补充NMN能预防髓鞘老化并促进髓鞘受伤后的修复。随着年龄的增长，人脑衰退的一个重要表现就是髓鞘老化，而这又会反过来驱动中枢神经系统（CNS）的老化，进而引发神经退行性疾病。这背后的机制和少突胶质祖细胞 (OPC) 的髓鞘再生能力降低相关。补充NAD+的前体NMN后，激活了SIRT2的表达并恢复了髓鞘再生能力，显示出NMN预防神经系统老化的巨大潜力[7]。发表于Biological Research的研究发现NMN在改善阿尔茨海默病（AD）方面的作用。在阿尔茨海默病中，β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积会促进衰老小胶质细胞中的CD38表达，使得NAD+水平下降。CD38抑制剂和NMN均能提升NAD+水平，改善阿尔茨海默病小鼠的学习和记忆，并减少神经炎症[8]。
中国和日本科学家在著名科学研究杂志Hepatology发表研究：NK细胞是肿瘤免疫监视的关键参与者，由于细胞的代谢和信号传导依赖NAD+，因此NAD+代谢是NK细胞稳态和功能的中心枢纽。动物实验表明：补充NMN能有效提高NK细胞的抗肿瘤功能，可作为增强NK细胞抗肿瘤治疗的潜在方案[9]。
韩国研究者发表于Redox Biology的研究发现，NMN具有改善肠道炎症的作用。小鼠巨噬细胞中的NAMPT转移酶缺失，会使其结肠炎更明显且存活率更低。而NAMPT转移酶能够在体内促进NMN的合成，换句话说，NAMPT的缺失会影响体内的NMN水平。而补充NMN后，有效减轻了结肠炎，展现出保护肠道、改善炎症的潜力[10]。发表于Food & Function的研究则发现：衰老小鼠补充NMN 4个月后，显著增加了空肠NAD+含量，改善了空肠结构。并且，NMN增强了细胞活力和总抗氧化能力，显著上调了SIRT3、SIRT6（长寿蛋白家族成员）、Nrf2（调控抗氧化应激的一种关键转录因子）、超氧化物歧化酶SOD2等的水平。证明NMN在改善衰老过程中肠道结构和功能衰退方面的潜力[11]。
海军医科大学长海医院的研究者在线发表研究：NMN能减轻急性肺损伤。研究者给8-10周龄的雄性小鼠注射脂多糖(LPS)来诱发急性肺损伤，并给其中一组小鼠腹腔注射NMN，发现NMN减轻了肺组织中的病理损伤和细胞凋亡，对LPS诱导的急性肺损伤具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的保护作用[12]。
继NMN改善衰老导致的卵母细胞质量下降的研究之后，2022年又有好消息：NMN同样有助于改善肥胖导致的卵母细胞质量下降，并且对改善精子质量也有帮助。吉林大学的研究发现：肥胖可能导致慢性卵巢炎症和卵母细胞质量下降，而NMN则有助于防止高脂饮食（HFD）造成的代谢异常，改善小鼠卵巢质量，减少卵母细胞的减数分裂缺陷和DNA损伤，逆转卵母细胞ROS水平、线粒体功能和肌动蛋白动力学的异常。并且，NMN恢复了高脂饮食小鼠的后代重量（挽救HFD引起的幼崽出生体重减轻）[13]。发表于ABBS的研究发现NMN对精子质量也有改善作用。由于糖尿病与男性不育的高风险相关，研究者给糖尿病小鼠口服NMN（500mg/kg/天）8周后，发现NMN显著增加了睾丸重量以及精子数量，并且显著降低了异常精子数量和精子畸形[14]。
多囊卵巢综合征和盆底功能障碍，是女性常见的两类健康问题，2022年的两项研究，显示了NMN在女性健康方面的巨大改善潜力。
武汉大学人民医院妇产科系发表研究：女性在分娩时引起的急性机械损伤，以及怀孕、肥胖、便秘等造成的慢性机械损伤是盆底功能障碍的风险因素。NMN可以通过增加NAD+水平和改善线粒体功能障碍，来挽救过度机械应力引起的细胞损伤和提肛肌损伤。这意味着NMN可能对女性的盆底功能障碍带来积极的改善[15]。澳大利亚新南威尔士大学发表研究：多囊卵巢综合征 (PCOS) 会导致骨骼肌组织中的NAD +水平下降，而NMN可以挽救这种下降，纠正了PCOS小鼠模型中的代偿性高胰岛素血症，缓解了脂肪扩张和肝脏脂质沉积[16]。
清华大学研究团队在《Cells》发表研究成果：NMN可改善老年小鼠肝脏的蛋白质乙酰组。简单来说，老年肝脏中衰老相关的蛋白质乙酰化全面增加，而NMN只用短短4周就阻止了这种增加。对蛋白质乙酰化起到重要调节作用的，正是大名鼎鼎的长寿蛋白sirtuins家族，这也再度证明：NMN能够有效激活sirtuins，从而发挥一系列的抗衰功效[17]。同样来自清华大学的研究则从抗氧化的角度再度证明了NMN对肝脏的保护作用。衰老会带来肝脏高度的氧化应激，从而使老年小鼠肝脏的抗氧化调节转录因子Nrf2激活，肝脏氧化还原稳态受到影响。NMN补充剂通过Sirt3-Nrf2轴恢复了肝脏氧化还原稳态，并保护老年肝脏免受氧化应激引起的损伤[18]。
韩国研究者在Theranostics发表研究成果，补充NMN对实验小鼠的全身过敏有抑制作用。虽然过敏的发病机制尚不明确，不过免疫球蛋白IgE介导的肥大细胞激活是过敏反应的已知标志。肥大细胞（Mast Cell）分泌多种细胞因子，参与免疫调节，也会通过表达大量的IgE释放过敏介质。细胞的NAD+水平会因为过敏反应而降低，而使用NMN等NAD+前体后，抑制了IgE介导的过敏反应[19]。同样来自韩国研究者的研究发现，NMN可通过下调黑色素生成相关受体的信号传导来减少老年黑色素细胞的黑色素生成。研究者观察了NMN对年轻和老年黑色素细胞的影响，在老年黑色素细胞中，观察到黑色素生成显著减少。NMN 处理有效地减少了人体皮肤中黑色素的产生，降低了衰老黑色素细胞中的 cAMP/Wnt 信号传导[20]。中国研究者发现，NMN有助于缓解特应性皮炎（AD），并且效果优于目前的常用药物地塞米松（Dex）。特应性皮炎是有遗传倾向、常伴支气管哮喘、过敏性鼻炎的慢性过敏性皮肤病。研究人员用DFNB诱导小鼠产生特应性皮炎，用5%NMN溶液或者0.05%的地塞米松（Dex）处理后，小鼠皮肤症状明显减轻，并且NMN的效果优于地塞米松。NMN可以抑制ROS介导的JAK2/STAT5通路，降低氧化应激，恢复表皮屏障功能，对特应性皮炎有缓解作用[21]。
来自瑞士和法国的研究者发现：腹膜炎和败血症会消耗大量的NAD+，NMN可以减轻腹膜炎诱导的败血症，并改善细菌负荷和代谢紊乱。由于腹膜炎诱发的败血症的高死亡率，对照组小鼠的平均生存时间仅为48小时，4天后的生存率为12%，而NMN组小鼠在4天后的生存率高达51%。预示NMN可预防败血症期间的临床恶化，并有助于提高生存率[22]。急性胰腺炎（AP）引起的肠道微生物群分裂会加剧胰腺损伤和全身炎症反应。研究通过改变肠道菌群使体内产生了更多的NMN，从而缓解了AP诱导的肠道微生物群分裂，并改善了AP的严重程度，包括线粒体功能障碍、氧化损伤和炎症。其背后的机理是NMN可激活SIRT3，增加PRDX5表达，减少腺泡细胞的氧化损伤和线粒体功能障碍[23]。日本庆应大学发表研究成果：视网膜缺血/再灌注（I/R）损伤可导致严重的视力损害。视网膜I/R小鼠腹腔注射NMN显著抑制了视网膜功能损伤和炎症，显示出对氧化应激诱导的细胞死亡的保护作用。意味着NMN可能是一种有前途的缺血性视网膜病变预防性神经保护药物[24]。
中国科学院发表研究成果：NMN有助于预防辐射损伤。放疗等电离辐射会对细胞造成氧化应激损伤，为应对这种情况，身体会激活抗氧化的NRF2途径。然而，NRF2的水平总是随着衰老而降低。NRF2缺陷会加重细胞DNA损伤和肠道病理损害。补充NMN提升了NRF2-KO细胞中SIRT6和SIRT7的水平，同时降低了细胞ROS水平并改善了DNA损伤。长期口服NMN减轻了辐射诱导的空肠损伤，增加了肠干细胞的数量，并促进了NRF2缺乏小鼠肠道增殖的能力[25]。
澳大利亚与中国的研究者联合发表研究成果，补充NMN有助于预防骨质疏松症。炎症因子TNF-α会诱导成骨细胞衰老，降低其分化能力，诱发骨质疏松。实验小鼠补充2个月NMN能部分预防TNF-α诱导的骨质疏松，并能加速骨折的愈合。NMN通过促进自噬和恢复线粒体功能障碍，有效地延缓了成骨细胞的衰老和其分化能力的降低[26]。
NMN与一些功效成分的联合应用能够发挥更好的效果已经不是秘密，比如抗衰教父大卫·辛克莱用NMN搭配白藜芦醇，2020年华盛顿大学的研究发现NMN和SS-31的协同效应能更好地让老化的心脏恢复活力，2021年中国的研究则发现葡萄籽原花青素（GSPE）能提升NMN水平，达到更好的抗衰效果。2022年继续有这方面的研究发表。
澳门科技大学的研究发现：NMN与白藜芦醇、人参皂苷搭配能让效果倍增。单独使用NMN主要富集在肝脏， NMN和白藜芦醇、人参皂苷联合使用则改善了NMN在大脑、心脏、肾、肺等组织中的分布。与单独使用 NMN 相比，NMN和白藜芦醇的组合使心脏和骨骼肌中的NAD+水平分别增加了1.59倍和1.72 倍。NMN与人参皂苷联合使用，则使肺组织中的NAD+水平显著增加了1.97倍[27]。发表于Gene的研究发现，NMN和番茄红素联合使用能有效提高衰老大鼠的学习记忆能力，在降低衰老大鼠和衰老 PC12 细胞（神经细胞株）的氧化应激方面发挥了有效的作用，而且显示出优于单一疗法的趋势[28]。
2022年发表的NMN临床研究，不仅再次证实了NMN的安全性，而且也揭示了NMN对人体的更多有益效果。日本筑波大学、日本科学促进会、三菱公司联合发表关于NMN对108名日本老年人睡眠质量、疲劳和身体表现的随机、双盲安慰剂对照临床研究。结果证明：与没有摄入NMN的安慰剂组对比，3个月以上每天下午摄入250毫克的NMN的老人，能有效减少嗜睡和改善下肢功能。表明NMN有预防老年人身体机能丧失和改善老年人疲劳方面的潜力。同时也提示了老年人在下午摄入NMN对缓解疲劳有更好的效果[29]。美国研究者在The Journals of Gerontolog发表研究，55-80岁超重或肥胖成年人每天服用1000mg或2000mg的MIB-626（一种多晶形NMN）14 天，测量 NMN、NAD 和 NAD 代谢组，均被证实是安全的。此前NMN安全研究最高剂量为1200mg/天，而这项研究将安全剂量提升到了2000mg/天[30]。在第22届日本抗衰老医学会会议上，日本同志社大学的研究者公布了临床研究结果。平均年龄 55岁的绝经后妇女，在不改变生活方式的前提下，连续8周每天早上服用NMN 300mg，可以安全地改善随年龄下降的健康指标，包括新陈代谢和激素健康。此外，服用NMN后，具有显著的“抗糖化”效果，反映皮肤中AGEs数量的AF值显著下降。参与者还感受到皮肤状态、睡眠质量、疲劳、运动能力、眼功能等多方面的改善[31]。
另一项来自日本的临床研究在10名健康志愿者中验证了静脉注射NMN的安全性。静脉注射NMN不会影响心电图、脉搏和血压，也不会影响肝脏、心脏、胰腺和肾脏的新陈代谢标志物。这些结果表明，静脉注射NMN对人类是安全和有益的。此外，NMN在不损害血细胞的情况下显著提高了血液NAD+水平，并显著降低了血液甘油三酯（TG）水平[32]。一项由荷兰、新加坡、中国、印度等多国研究者联合参与的临床研究在线发表。80名40-65岁的健康志愿者每天口服NMN300mg、600mg和900mg，为期60天。一方面再次证明安全性，服用NMN后，通过血液学检测发现各项指标均未有异常。另一方面，补充NMN可以增加血液NAD+浓度，服用者的六分钟步行测试、血液生物年龄和SF-36（主观健康评估）分数显著改善。并且，在口服600mg/天的剂量下，血液NAD+浓度和身体表现效果最好[33]。
